Ekspedisi pertama yang dilakukan Cheng Ho pada 1405-1407. Armada pertamanya berjumlah 62 kapal, yang terdiri dari kapal induk utama, kapal transport prajurit, kapal perang Fuchuan, kapal patroli, dan kapal pengangkut air bersih untuk keperluan armada. Armada ini mengangkut ribuan ton barang-barang khas dari Cina untuk diperdagangkan dan hadiah. Tujuan ekspedisi pertama Cheng Ho adalah Calicut yang dikenal sebagai pusat dagang terbesar di Pesisir Barat Daya India.
Pada ekspedisi kedua pada 1407, mereka menuju India lagi. Namun disinyalir Cheng Ho tidak ikut serta karena harus mengawasi perbaikan dan restorasi sebuah kuil. Ekspedisi ketiga berlangsung dari 1409 sampai 1411. Pelayarannya mengikuti rute pertama untuk mendirikan gudang dan benteng sebagai fasilitas perdagangan dan penimpanan barang. Saat itu, armada Cina diserang oleh Raja Ceylon (Sri Lanka) dan pasukannya. Akan tetapi, Cheng Ho mampu mengalahkannya dan menangkap rajanya yang kemudian dibawa ke Nanjing.
Cheng Ho kembali ditugaskan untuk melakukan ekspedisi keempat pada 1413-1415. Kali ini menuju Hormuz di Teluk Persia. Kota yang sangat masyhur sebagai kota kaya dan memiliki komoditas dagang berupa permata dan batu-batu mulia yang sangat disukai oleh Kaisar Cina. Pada 1417, armada Cheng Ho kembali mengunjungi Teluk Persia dan Pesisir Timur Afrika. Kali ini tujuannya adalah mengantarkan pulang para duta besar dari berbagai negara yang telah melakukan kunjungan ke Nanjing.
Pelayaran selanjutnya pada 1421, ekspedisi keenam. Armada Cheng Ho mengunjungi Asia Tenggara, India, Teluk Persia, hingga Afrika. Pada 1424 Kaisar Yong Le wafat. Ia digantikan putranya, Hong Xi. Di masa pemerintahan Kaisar Hong Xi, ekspedisi dihentikan. Para pembuat kapal dan pelautnya dikembalikan ke kampung halamannya masing-masing. Pada 1426, Kaisar Hong Xi meninggal dunia. Tahta selanjutnya diemban oleh putranya, Xuan De.
Sifat dan gaya kepemimpinan Kaisar Xuan De lebih mirip ke kakeknya daripada ayahnya. Sehingga, pada 1430, ia memerintahkan Laksamana Cheng Ho dan armada yang dipimpinnya untuk kembali membentangkan layar sekaligus melakukan ekspedisi terakhirnya. Tujuannya menjalin kembali hubungan Cina dengan Kerajaan Malaka dan Siam (Thailand). Bukan lagi untuk ekspansi, melainkan misi perdagangan, diplomatik, perdamaian, dan persahabatan.
